Biyotransformasyon (BT)

-   İlacın vücuda girdikten sonra uğradığı tüm değişikliklere denir.

-   Biyotransformasyon sonucu ana üründen şekillenen ürünlere metabolit denir.

-   BT tepkimeleri sonucu ilacın farmakodinamik etkinliği az ve eliminasyonu kolay metabolitlerin oluşmasına detoksifikasyon (inaktivasyon) denir.

-   BT tepkimeleri sonucu eğer molekül daha etkin metabolitlere dönüşürse bu tür tepkimelere de aktivasyon denir.

-   Örneğin probenzimidazollerin > benzimidazole dönüşmesi (benzimidazol daha etkindir.)

-   Prekürsör (ön ilaç ): Normalde farmakolojik yönden etkisiz olup BT sonucu etkin metabolitleri şekillenen moleküllere denir

-   Bazı ilaçlar hiç ya da çok az değişerek atılırlar (ağır metaller)

-   BT tepkimelerinin asıl amacı lipofilik maddeleri hidrofilik hale getirerek eliminasyonu kolaylaştırmaktır.

1 molekül vücuda girdiğinde;

-          Ksenobiyotik: vücuda dışarıdan alınan her türlü maddeye denir. Bu gıda veya farklı bir biçimde olabilir. Ksenobiyotikler ilk olarak sitokrom p450 tarafından okside edilirler. Daha sonra glukoronik asitle konjuge edilerek suda çözünebilen bileşiklere çevrilirler. Karaciğer hücrelerinden (hepatosit) dışarı atılan bu bileşikler kan ve safraya geçer.

-          BT tepkimeleri

BT tepkimeleri ikiye ayrılır bunlar;

1 - Degradasyon ( I. Faz tepkimeleri) - Oksidasayon – Redüksiyon -

2 - Konjugasyon - birleşme - ( II. Faz tepkimeleri )

1 - Degradasyon ( I. Faz tepkimeleri)

A- Oksidasyon tepkimeleri

Mikrozomal oksidasyonlar: Hepatositlerin mikrozomlarında mikrozomal enzimler ile gerçekleşir. Bu enzimler

( p450 , FMO )

Mikrozomal olmayan oksidasyonlar: mikrozomal olmayan enzimler ile gerçekleşir. (oksido-redüktazlar, dehidrogenazlar, MAO, histaminazlar)

Tepkime: O2 + NADOH + H    a metabolit + H2O +NADP

-   Hidroksilasyon: lineer zincir yada aromatik halkalarına mikrozomal hidrolazların etkisi ile OH grubunun eklenmesi sonucu gerçekleşir.

-   N ve S oksidasyon:  N ve S gruplarına O2 eklenmesi sonucu oluşur.

-   Oksidatif dealkilasyon: alkil radikallerini etkiler ve NOR devirelerinin oluşmasını sağlar.( nor-adrenalin)

-   Oksidatif deanimasyon: amin grubunun etkilenmesi sonucu oluşur.

-   Oksidatif desülfirasyon: S atomu yerine O2 gelmesi sonucu oluşur.

B - Redüksiyon tepkimeleri: Oksidasyonun tersi bir tepkimedir.

C -  Hidroliz: H2O ile gerçekleşen bir parçalanma reaksiyonudur. (Esteraz amidraz ) Atropin= tropin + tropik asit

Glikozitlerde hidroliz ile metabolize edilirler. Hidroliz sonucu oluşan ürünler inaktive olmuş metabolitlerdir

D - Dekarboksilasyon: karboksil grubunun kopmasıdır.

2 - Konjugasyon - birleşme - ( II. Faz tepkimeleri )

-   Genellikle moleküllere hidrofil gruplar eklenir.

-   Vücuttaki doğal maddeler ile kimyasal maddelerin birleşmesi sonucu oluşur. Konjuge edilen yabancı bileşiklerin biyolojik aktiviteleri ortadan kalkar.

-    I.dereceden polar ise böbreklerden atılabilir. Ancak çoğu metabolit böbrek tubullerinden atılamayacak kadar lipofiliktir.

-    Konjugasyon sonucu polar ve suda çözünebilen terapotik olarak inaktif metabolitler şekillenir.

-    Glukuronidasyon en sık görülen konjugasyon tepkimesidir. Yeni doğanlarda bu sitsem yetersiz olduğundan kloramfenikol’e oldukça duyarlıdır.

Konjugasyon tepkimeleri ve sonucunda oluşanlar

-    Glukuronik asitle birleşme: glukuronik asit oluşur.

-    Sülfatla birleşme: konjugat sülfat

-    Glisinle birleşme: glisin oluşur.

-    Asetilasyon: asetil oluşur.

-    Metilasyon: metil oluşur.

BT tepkimelerinin biyolojik sonuçları

İnaktivasyon (detoksikasyon) =

BT sonucu ilaç etkinliğinin azalması veya ortadan kalkmasıdır iki yolla oluşur. İlacın farmakolojik ve toksikolojik etkisinden sorumlu gruplar bloke edilir. (sülfonamidlerle NH2 gruplarının asetilasyonu)  BT sonucu molekülün polaritesi artar buda iyonizasyon ve hidrofilliği arttırır. ( barbital  (az BT uğrar) a fenobarbital (çok BT uğrar)

Aktivasyon

 BT sonucu asıl moleküle oranla daha etkin metabolitlerin oluşmasıdır. İki şekilde oluşur. Terapötik yönden inert olan prekürsörlerin BT sonucu aktif metabolitlerinin oluşmasıdır. Etkin bazı moleküllerin BT sonucu farmakolojik ve toksikolojik yönden daha etkin moleküllerinin oluşmasıdır. (diazepam – hidroksilasyon sonucu- oksazepama dönüşür)

BT terapotik önemi

-          İlaçların kullanım yolu ve dozunu belirlemeye yarar.

-          Kullanım ritmini belirler. Hızlı metabolize olanlar sık kullanılır.

-          İnaktivasyon yetmezliğinde istenmeyen sonuçların önlenmesinde kullanılırlar.

-          İlaçlar arası etkileşimlerin bilinmesini ve gerektiğinde önlem alınabilmesini sağlar.

BT değiştiren faktörler

Hastaya ait faktörler

o       Tür: Kedilerde glukurono-konjugasyon yetmezliği olduğundan fenol yapılılara karşı duyarlıdır.

Aynı doz petidin insanda 3–4 saatlik etki gösterirken köpeklerde bu süre çok kısadır.

o       Irk: Charolois ırkı sığırlar organik fosforlu insektisitlere karşı duyarlıdır.

o       Genetik faktörler: Canlının genetik olarak belli bir özellik yönünden farklılık göstermesidir. Kimi tavşanlarda genetik olarak atropinesteraz bulunur. 

o       Cinsiyet: erkekler dişilere oranla daha fazla BT sahiptir.

o       Yaş: Fötus ve yeni doğanlarda BT enzim sistemleri yeterince gelişmiş olmadığından ilaca karşı aşırı duyarlılık gözlenir. Yaşlılarda ise metabolizma yavaş olduğundan BT daha yavaştır.

o       Fizyopatolojik durum: Özellikle gebelikte glukurono-konjugasyon aktivitesi azalır. Aynı zamanda plasentada güçlü enzimatik aktivite oluşur.

o       Beslenme:

o       Çevre ısısı:

Moleküle bağlı faktörler

-          Moleküle bazı kimyasalların katılması sonucu oluşur. Sentetik penisilinlerdeki gibi.

a) enzim indüksiyonu: Mikrozomal bir enzimin substratı olan bir madde tarafından sentezinin arttırılmasına denir. İlacın etkisi giderek artar. 3 önemli özelliği vardır bunlar; Latent periyodu ( 12 saat-15 gün) – Dönüşümlü olması ve spesifik olmamasıdır

Enzim etkinliğinin artması sonucu inaktive olan ilaçların yıkımı artar ve etkinliği azalır.

b) enzim inhibisyonu: BT enzimleri kimi moleküller tarafından nonspesifik veya spesifik olarak inhibe edilir.  Enzim aktivitesinin bir ilaç tarafından azaltılması olayıdır. Böylece ilaç düzeyi toksik sınırlara ulaşabilir.